Resposta curta: em mulheres com mutação no BRCA1 ou no BRCA2 que retiraram os ovários para reduzir o risco de câncer, um estudo israelense publicado em 2026 no JAMA Network Open, com 919 participantes acompanhadas por quase 9 anos, não encontrou aumento do câncer de mama com o uso de terapia hormonal depois da cirurgia (Regev-Sadeh et al., JAMA Netw Open 2026). O estrogênio usado sozinho se associou a um risco um pouco menor a cada ano de uso, sobretudo em BRCA1. Já o DIU hormonal usado antes da cirurgia se associou a risco maior. É um estudo observacional: mostra associação, não prova causa, e a decisão continua sendo individual e feita em equipe.
Por que essa pergunta é importante
Para profissionais de saúde
Portadoras de variantes patogênicas em BRCA1/2 têm risco acumulado de câncer de mama até os 80 anos de 72% e 69%, e de câncer de ovário de 44% e 17%, respectivamente (Kuchenbaecker et al., JAMA 2017). A salpingo-ooforectomia redutora de risco é recomendada após completar a prole, aos 35–40 anos em BRCA1 e aos 40–45 anos em BRCA2 (Sessa et al., Ann Oncol 2023), e se associa a menor mortalidade por todas as causas (HR 0,32; IC 95% 0,24–0,42) (Kotsopoulos et al., JAMA Oncol 2024) e a redução de 80% no câncer de ovário, tuba e peritônio (Finch et al., J Clin Oncol 2014).
O custo é a menopausa cirúrgica precoce. Na população geral, a ooforectomia bilateral antes dos 45 anos se associou a maior mortalidade (HR 1,67), sobretudo sem reposição estrogênica (Rocca et al., Lancet Oncol 2006). A terapia hormonal (TH) é o tratamento mais eficaz para os sintomas vasomotores e previne a perda óssea (NAMS, Menopause 2022), mas em portadoras de BRCA o receio de aumentar o risco de câncer de mama limita seu uso e ainda não há diretriz internacional específica (Regev-Sadeh et al., JAMA Netw Open 2026; Gordhandas et al., Gynecol Oncol 2019).
Em linguagem simples
Quem herda uma alteração nos genes BRCA1 ou BRCA2 tem risco bem mais alto de câncer de mama e de ovário ao longo da vida. Para reduzir esse risco, as diretrizes indicam retirar ovários e trompas por volta dos 35 a 45 anos, depois de a mulher ter os filhos que deseja.
A cirurgia salva vidas, mas provoca uma menopausa de uma vez e mais cedo: calores, insônia, perda óssea e outros efeitos. A reposição hormonal alivia isso, mas muitas mulheres e médicos têm medo de que ela aumente justamente o câncer de mama. É essa dúvida que o estudo tentou responder.
O estudo, em números
Para profissionais de saúde
Coorte retrospectiva multicêntrica (Clalit Health Services, Shaare Zedek e Sheba), com cirurgias entre 2000 e 2024 e ao menos 1 ano de seguimento; 90% portavam uma das 3 variantes fundadoras asquenazes. Foram excluídas mulheres com câncer prévio e com mastectomia antes ou até 1 ano após a ooforectomia. O desfecho foi o primeiro câncer de mama invasivo (carcinoma ductal in situ não contou). A TH foi modelada como covariável dependente do tempo em regressão de Cox, com ajuste para idade na cirurgia, gene, paridade, uso prévio de contraceptivo oral, de DIU com levonorgestrel, de TH antes da cirurgia e história familiar (Regev-Sadeh et al., JAMA Netw Open 2026).
Entre as usuárias, a duração média foi de 5,1 anos; 68% usaram esquema combinado e 31% estrogênio isolado; a via oral foi a mais comum (54%), seguida do adesivo (19%).
Em linguagem simples
Os pesquisadores olharam os prontuários de três grandes serviços de Israel e acompanharam por quase 9 anos mulheres com BRCA que tinham retirado os ovários, sem câncer na época.
Depois, compararam quem usou reposição hormonal com quem não usou, levando em conta diferenças entre elas (idade, filhos, uso de anticoncepcional, histórico na família). Ninguém foi sorteado para usar ou não: o estudo só observou o que aconteceu.
O que o estudo encontrou
1. Usar terapia hormonal não se associou a mais câncer de mama
Para profissionais de saúde
Uso alguma vez: TH combinada, HR 1,06 (IC 95% 0,67–1,68); estrogênio isolado, HR 0,89 (0,48–1,63). Os resultados se mantiveram nos subgrupos por gene e por idade na cirurgia (< 45 e ≥ 45 anos). Como esperado, o risco basal foi menor em BRCA2 do que em BRCA1 (HR 0,46; 0,32–0,65) (Regev-Sadeh et al., JAMA Netw Open 2026).
Em linguagem simples
Comparando quem usou reposição hormonal com quem não usou, o número de casos de câncer de mama foi parecido. Isso valeu para BRCA1 e BRCA2 e para quem operou antes ou depois dos 45 anos.
2. Estrogênio isolado: risco um pouco menor a cada ano de uso
Para profissionais de saúde
Na análise de duração, cada ano de estrogênio isolado se associou a HR 0,90 (0,81–0,99) no total e 0,87 (0,77–0,98) em BRCA1; em BRCA2, 0,96 (0,82–1,12), sem significância. A TH combinada não modificou o risco por ano (HR 0,95; 0,89–1,01) (Regev-Sadeh et al., JAMA Netw Open 2026). O achado vai na mesma direção da coorte de Kotsopoulos et al. com 872 portadoras de BRCA1, em que a incidência acumulada em 10 anos foi de 12% com estrogênio isolado e 22% com estrogênio associado a progestagênio (Kotsopoulos et al., JAMA Oncol 2018).
Em linguagem simples
Nas mulheres que usaram só estrogênio, cada ano de uso se associou a cerca de 10% menos risco, e 13% menos nas com BRCA1. Atenção: estrogênio sozinho só é usado em quem não tem mais útero (histerectomia). Quem tem útero precisa de um progestagênio junto, pela segurança do endométrio.
3. Combinada por 5 anos ou mais em quem operou antes dos 45: um sinal a observar
Para profissionais de saúde
No subgrupo com ooforectomia antes dos 45 anos, o uso de TH combinada por ≥ 5 anos teve HR 2,38 (1,03–5,50) na análise univariada e 2,31 (0,99–5,40) após ajuste, no limite da significância (Regev-Sadeh et al., JAMA Netw Open 2026). Em outra coorte israelense de 306 portadoras, o risco maior com TH apareceu nas operadas após os 45 anos (OR 3,43; 1,2–9,8) (Michaelson-Cohen et al., Eur J Cancer 2021); já Kotsopoulos et al. não observaram esse efeito por idade (Kotsopoulos et al., JAMA Oncol 2018). Os dados por idade ainda são inconsistentes.
Em linguagem simples
Num grupo menor, de mulheres operadas antes dos 45 anos que usaram a reposição combinada por 5 anos ou mais, apareceu um sinal de risco maior. Mas os números ficaram no limite, sem conclusão firme, e outros estudos mostram resultados diferentes. É um ponto que merece mais pesquisa.
4. DIU hormonal usado antes da cirurgia: associação com risco maior
Para profissionais de saúde
O uso prévio de DIU com levonorgestrel se associou a HR 1,69 (1,09–2,61) no total e 2,00 (1,18–3,36) em BRCA1; em BRCA2, 1,26 (0,55–2,90), sem significância. O contraceptivo oral prévio não modificou o risco (Regev-Sadeh et al., JAMA Netw Open 2026). Na população geral, grandes coortes também mostram aumento relativo modesto com o DIU hormonal: HR 1,13 na Suécia (Yi et al., Am J Obstet Gynecol 2024) e HR 1,4 na Dinamarca, com excesso estimado de 14 casos por 10.000 usuárias em até 5 anos (Mørch et al., JAMA 2024). Em dados agrupados de 4 coortes prospectivas, o uso de contraceptivo hormonal se associou a HR 1,29 em BRCA1, sem associação em BRCA2 (Phillips et al., J Clin Oncol 2025).
Em linguagem simples
As mulheres que tinham usado DIU hormonal antes da cirurgia tiveram mais câncer de mama no seguimento, sobretudo as com BRCA1. É uma associação, não prova de que o DIU cause o câncer, e ela precisa ser confirmada. Ninguém deve tirar ou trocar o DIU por conta própria: isso se conversa com o médico, pesando também os benefícios do método.
Por que estrogênio isolado e progestagênio podem se comportar de forma diferente
O estrogênio isolado não ativa essa via da mesma forma. Bloquear o RANKL reduziu essa proliferação em laboratório e em camundongos; isso ainda não foi testado como prevenção em mulheres.
Para profissionais de saúde
Os tumores de BRCA1 são predominantemente triplo-negativos. Em tecido mamário normal de portadoras de BRCA1, progenitoras luminais RANK+ são muito proliferativas, e o bloqueio do RANKL com denosumabe reduziu a proliferação induzida por progesterona em modelos de laboratório (Nolan et al., Nat Med 2016); em camundongos, inativar a via RANK/RANKL atrasou ou impediu tumores dirigidos por Brca1 (Sigl et al., Cell Res 2016). Na população geral, o seguimento de mais de 20 anos dos ensaios do WHI mostrou menor incidência de câncer de mama com estrogênio isolado (HR 0,78; 0,65–0,93) e maior com estrogênio associado a medroxiprogesterona (HR 1,28; 1,13–1,45) (Chlebowski et al., JAMA 2020). São dados de plausibilidade biológica e de mulheres sem BRCA; não substituem estudos clínicos em portadoras.
Em linguagem simples
Uma hipótese que os cientistas estudam: o progestagênio (presente na reposição combinada e no DIU hormonal) liga um "interruptor" chamado RANKL na mama, que faz algumas células se multiplicarem mais. Nas mulheres com BRCA1, essas células parecem mais sensíveis. O estrogênio sozinho não liga esse interruptor da mesma forma. Por enquanto, isso foi visto em laboratório e em animais.
O que outros estudos já mostravam
| Estudo | Quem participou | Principal resultado |
|---|---|---|
| Regev-Sadeh et al., 2026 | 919 portadoras de BRCA1 ou BRCA2 após ooforectomia, Israel | TH sem aumento de risco; estrogênio isolado HR 0,90 por ano (0,87 em BRCA1); DIU hormonal prévio HR 1,69 |
| Kotsopoulos et al., 2018 | 872 portadoras de BRCA1 após ooforectomia, coorte internacional | TH alguma vez HR 0,97; em 10 anos, 12% de câncer de mama com estrogênio isolado e 22% com combinada |
| Michaelson-Cohen et al., 2021 | 306 portadoras de BRCA1 ou BRCA2, Israel | Sem diferença geral (OR 1,4); risco maior com TH em quem operou após os 45 anos (OR 3,43) |
| Marchetti et al., 2018 (metanálise) | 3 estudos, 1.100 portadoras | TH sem aumento de risco (HR 0,98); tendência favorável ao estrogênio isolado, sem significância |
| WHI, Chlebowski et al., 2020 (ensaio clínico) | 27.347 mulheres na pós-menopausa, sem foco em BRCA | Estrogênio isolado HR 0,78; estrogênio + progestagênio HR 1,28 |
Fontes da tabela (Regev-Sadeh et al., JAMA Netw Open 2026; Kotsopoulos et al., JAMA Oncol 2018; Michaelson-Cohen et al., Eur J Cancer 2021; Marchetti et al., Crit Rev Oncol Hematol 2018; Chlebowski et al., JAMA 2020).
Limitações que pesam na interpretação
Para profissionais de saúde
- Desenho observacional: há risco de confusão residual mesmo com ajuste multivariável.
- As usuárias de TH eram mais jovens na cirurgia (43,5 x 50,4 anos) e tinham menos história familiar de câncer de mama (46% x 54%), o que pode influenciar os resultados.
- Possível viés de tempo imortal (mitigado pela modelagem tempo-dependente), viés de memória e de seleção pela exclusão de dados faltantes.
- Sem poder estatístico para comparar vias, doses e formulações; 90% com variantes fundadoras asquenazes, o que limita a generalização (Regev-Sadeh et al., JAMA Netw Open 2026).
Em linguagem simples
- O estudo observou, não testou: quem usou hormônio pode ser diferente de quem não usou em coisas que não foram medidas.
- As usuárias eram mais jovens e tinham menos casos na família.
- Quase todas tinham um tipo específico de mutação, comum em Israel; pode não valer igual para todas as mulheres com BRCA.
- Não deu para comparar comprimido, adesivo e gel, nem doses diferentes.
O que isso muda na prática
O estudo reforça, com mais dados, o que revisões anteriores já sugeriam: a terapia hormonal após a ooforectomia não parece anular o benefício da cirurgia na redução de risco (Gordhandas et al., Gynecol Oncol 2019; Marchetti et al., Crit Rev Oncol Hematol 2018). A diretriz europeia de 2023 considera que ela pode ser discutida para aliviar os sintomas, avaliando limites e riscos (Sessa et al., Ann Oncol 2023). Os autores destacam ainda que, como o estrogênio isolado só serve para quem não tem útero, a ideia de associar ou não a histerectomia à ooforectomia passa a fazer parte da conversa pré-operatória (Regev-Sadeh et al., JAMA Netw Open 2026).
Perguntas que podem ajudar na conversa com a equipe:
- No meu caso, quais são os benefícios e os riscos da terapia hormonal depois da cirurgia?
- Faz sentido discutir a retirada do útero junto, pensando na reposição?
- Por quanto tempo seria considerada e como seria o acompanhamento das mamas?
- O método anticoncepcional que eu uso hoje é o mais adequado para mim?
Em resumo
- Em 919 portadoras de BRCA1 ou BRCA2 que retiraram os ovários, usar terapia hormonal não se associou a mais câncer de mama.
- O estrogênio isolado se associou a risco um pouco menor por ano de uso, sobretudo em BRCA1; ele só é usado em quem não tem útero.
- A combinada por 5 anos ou mais em quem operou antes dos 45 trouxe um sinal limítrofe, que precisa de mais estudos.
- O DIU hormonal usado antes da cirurgia se associou a risco maior, principalmente em BRCA1.
- É um estudo observacional: as decisões continuam individuais e feitas com a equipe que acompanha cada mulher.
Perguntas frequentes
Mulher com BRCA pode fazer reposição hormonal depois de retirar os ovários?
Os estudos disponíveis, incluindo o de 2026 com 919 portadoras, não mostraram aumento do câncer de mama com a terapia hormonal após a cirurgia, e a diretriz europeia considera que ela pode ser discutida. A decisão é individual e deve ser tomada com a equipe que acompanha a paciente.
Reposição hormonal aumenta o câncer de mama em quem tem BRCA1?
No estudo de 2026, não. O estrogênio isolado inclusive se associou a risco um pouco menor a cada ano de uso em BRCA1. A terapia combinada não alterou o risco no geral. São dados observacionais, que mostram associação e não causa.
E em quem tem BRCA2?
Em BRCA2, nem o estrogênio isolado nem a terapia combinada modificaram o risco de câncer de mama de forma significativa nesse estudo.
Por que o estrogênio isolado não serve para todas?
Em quem ainda tem útero, o estrogênio sozinho aumenta o risco de câncer de endométrio. Por isso ele é associado a um progestagênio. O estrogênio isolado só é usado por quem já retirou o útero.
Quem tem BRCA deve tirar o DIU hormonal?
Não por conta própria. O estudo mostrou uma associação entre o uso prévio de DIU com levonorgestrel e mais câncer de mama, sobretudo em BRCA1, mas não prova causa. A escolha do método deve ser revista com o médico, pesando benefícios e riscos.
Com que idade se recomenda retirar os ovários em quem tem BRCA?
A diretriz europeia (ESMO, 2023) indica a cirurgia após completar a prole, por volta dos 35 a 40 anos em BRCA1 e dos 40 a 45 anos em BRCA2. O momento exato é decidido caso a caso.
Referências
- Regev-Sadeh S, Michaelson-Cohen R, Madorksy-Feldman D, et al. Hormone Therapy After Oophorectomy and Breast Cancer Risk in Women With BRCA Pathogenic Variant. JAMA Netw Open. 2026;9(4):e265648. doi:10.1001/jamanetworkopen.2026.5648
- Kotsopoulos J, Gronwald J, Karlan BY, et al. Hormone Replacement Therapy After Oophorectomy and Breast Cancer Risk Among BRCA1 Mutation Carriers. JAMA Oncol. 2018;4(8):1059-1065. doi:10.1001/jamaoncol.2018.0211
- Marchetti C, De Felice F, Boccia S, et al. Hormone replacement therapy after prophylactic risk-reducing salpingo-oophorectomy and breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: A meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;132:111-115. doi:10.1016/j.critrevonc.2018.09.018
- Michaelson-Cohen R, Gabizon-Peretz S, Armon S, et al. Breast cancer risk and hormone replacement therapy among BRCA carriers after risk-reducing salpingo-oophorectomy. Eur J Cancer. 2021;148:95-102. doi:10.1016/j.ejca.2021.02.007
- Gordhandas S, Norquist BM, Pennington KP, et al. Hormone replacement therapy after risk reducing salpingo-oophorectomy in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations; a systematic review of risks and benefits. Gynecol Oncol. 2019;153(1):192-200. doi:10.1016/j.ygyno.2018.12.014
- Chlebowski RT, Anderson GL, Aragaki AK, et al. Association of Menopausal Hormone Therapy With Breast Cancer Incidence and Mortality During Long-term Follow-up of the Women’s Health Initiative Randomized Clinical Trials. JAMA. 2020;324(4):369-380. doi:10.1001/jama.2020.9482
- Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA. 2017;317(23):2402-2416. doi:10.1001/jama.2017.7112
- Finch AP, Lubinski J, Møller P, et al. Impact of Oophorectomy on Cancer Incidence and Mortality in Women With a BRCA1 or BRCA2 Mutation. J Clin Oncol. 2014;32(15):1547-1553. doi:10.1200/JCO.2013.53.2820
- Kotsopoulos J, Gronwald J, Huzarski T, et al. Bilateral Oophorectomy and All-Cause Mortality in Women With BRCA1 and BRCA2 Sequence Variations. JAMA Oncol. 2024;10(4):484-492. doi:10.1001/jamaoncol.2023.6937
- Rebbeck TR, Kauff ND, Domchek SM. Meta-analysis of Risk Reduction Estimates Associated With Risk-Reducing Salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 Mutation Carriers. J Natl Cancer Inst. 2009;101(2):80-87. doi:10.1093/jnci/djn442
- Sessa C, Balmaña J, Bober SL, et al. Risk reduction and screening of cancer in hereditary breast-ovarian cancer syndromes: ESMO Clinical Practice Guideline. Ann Oncol. 2023;34(1):33-47. doi:10.1016/j.annonc.2022.10.004
- Rocca WA, Grossardt BR, de Andrade M, et al. Survival patterns after oophorectomy in premenopausal women: a population-based cohort study. Lancet Oncol. 2006;7(10):821-828. doi:10.1016/S1470-2045(06)70869-5
- The 2022 Hormone Therapy Position Statement of The North American Menopause Society Advisory Panel. The 2022 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2022;29(7):767-794. doi:10.1097/GME.0000000000002028
- Phillips KA, Kotsopoulos J, Domchek SM, et al. Hormonal Contraception and Breast Cancer Risk for Carriers of Germline Mutations in BRCA1 and BRCA2. J Clin Oncol. 2025;43(4):422-431. doi:10.1200/JCO.24.00176
- Yi H, Zhang N, Huang J, et al. Association of levonorgestrel-releasing intrauterine device with gynecologic and breast cancers: a national cohort study in Sweden. Am J Obstet Gynecol. 2024;231(4):450.e1-450.e12. doi:10.1016/j.ajog.2024.05.011
- Mørch LS, Meaidi A, Corn G, et al. Breast Cancer in Users of Levonorgestrel-Releasing Intrauterine Systems. JAMA. 2024;332(18):1578-1580. doi:10.1001/jama.2024.18575
- Nolan E, Vaillant F, Branstetter D, et al. RANK ligand as a potential target for breast cancer prevention in BRCA1-mutation carriers. Nat Med. 2016;22(8):933-939. doi:10.1038/nm.4118
- Sigl V, Owusu-Boaitey K, Joshi PA, et al. RANKL/RANK control Brca1 mutation-driven mammary tumors. Cell Res. 2016;26(7):761-774. doi:10.1038/cr.2016.69
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