Respuesta corta: en mujeres con mutación en BRCA1 o BRCA2 a quienes se les extirparon los ovarios para reducir el riesgo de cáncer, un estudio israelí publicado en 2026 en JAMA Network Open, con 919 participantes seguidas durante casi 9 años, no encontró aumento del cáncer de mama con el uso de terapia hormonal después de la cirugía (Regev-Sadeh et al., JAMA Netw Open 2026). El estrógeno usado solo se asoció a un riesgo un poco menor por cada año de uso, sobre todo en BRCA1. En cambio, el DIU hormonal usado antes de la cirugía se asoció a un riesgo mayor. Es un estudio observacional: muestra asociación, no prueba causalidad, y la decisión sigue siendo individual y tomada en equipo.
Por qué esta pregunta es importante
Para profesionales de la salud
Las portadoras de variantes patogénicas en BRCA1/2 tienen un riesgo acumulado de cáncer de mama hasta los 80 años del 72% y el 69%, y de cáncer de ovario del 44% y el 17%, respectivamente (Kuchenbaecker et al., JAMA 2017). La salpingooforectomía reductora de riesgo se recomienda después de completar la paridad, a los 35–40 años en BRCA1 y a los 40–45 años en BRCA2 (Sessa et al., Ann Oncol 2023), y se asocia a menor mortalidad por todas las causas (HR 0,32; IC 95% 0,24–0,42) (Kotsopoulos et al., JAMA Oncol 2024) y a una reducción del 80% del cáncer de ovario, trompa y peritoneo (Finch et al., J Clin Oncol 2014).
El costo es la menopausia quirúrgica precoz. En la población general, la ooforectomía bilateral antes de los 45 años se asoció a mayor mortalidad (HR 1,67), sobre todo sin reemplazo estrogénico (Rocca et al., Lancet Oncol 2006). La terapia hormonal (TH) es el tratamiento más eficaz para los síntomas vasomotores y previene la pérdida ósea (NAMS, Menopause 2022), pero en portadoras de BRCA el temor a aumentar el riesgo de cáncer de mama limita su uso y todavía no existe una guía internacional específica (Regev-Sadeh et al., JAMA Netw Open 2026; Gordhandas et al., Gynecol Oncol 2019).
En lenguaje sencillo
Quien hereda una alteración en los genes BRCA1 o BRCA2 tiene un riesgo mucho más alto de cáncer de mama y de ovario a lo largo de la vida. Para reducir ese riesgo, las guías indican extirpar los ovarios y las trompas alrededor de los 35 a 45 años, después de que la mujer haya tenido los hijos que desea.
La cirugía salva vidas, pero provoca una menopausia de golpe y más temprana: bochornos, insomnio, pérdida ósea y otros efectos. El reemplazo hormonal alivia esto, pero muchas mujeres y médicos temen que aumente justamente el cáncer de mama. Esa es la duda que el estudio intentó responder.
El estudio, en números
Para profesionales de la salud
Cohorte retrospectiva multicéntrica (Clalit Health Services, Shaare Zedek y Sheba), con cirugías entre 2000 y 2024 y al menos 1 año de seguimiento; el 90% portaba una de las 3 variantes fundadoras asquenazíes. Se excluyeron mujeres con cáncer previo y con mastectomía antes o hasta 1 año después de la ooforectomía. El desenlace fue el primer cáncer de mama invasivo (el carcinoma ductal in situ no contó). La TH se modeló como covariable dependiente del tiempo en regresión de Cox, con ajuste por edad en la cirugía, gen, paridad, uso previo de anticonceptivo oral, de DIU con levonorgestrel, de TH antes de la cirugía e historia familiar (Regev-Sadeh et al., JAMA Netw Open 2026).
Entre las usuarias, la duración media fue de 5,1 años; el 68% usó un esquema combinado y el 31% estrógeno solo; la vía oral fue la más común (54%), seguida del parche (19%).
En lenguaje sencillo
Los investigadores revisaron las historias clínicas de tres grandes servicios de Israel y siguieron durante casi 9 años a mujeres con BRCA a quienes se les habían extirpado los ovarios, sin cáncer en ese momento.
Después compararon a quienes usaron reemplazo hormonal con quienes no lo usaron, teniendo en cuenta las diferencias entre ellas (edad, hijos, uso de anticonceptivos, antecedentes familiares). Nadie fue sorteado para usarlo o no: el estudio solo observó lo que pasó.
Lo que encontró el estudio
1. Usar terapia hormonal no se asoció a más cáncer de mama
Para profesionales de la salud
Uso alguna vez: TH combinada, HR 1,06 (IC 95% 0,67–1,68); estrógeno solo, HR 0,89 (0,48–1,63). Los resultados se mantuvieron en los subgrupos por gen y por edad en la cirugía (< 45 y ≥ 45 años). Como era de esperar, el riesgo basal fue menor en BRCA2 que en BRCA1 (HR 0,46; 0,32–0,65) (Regev-Sadeh et al., JAMA Netw Open 2026).
En lenguaje sencillo
Al comparar a quienes usaron reemplazo hormonal con quienes no lo usaron, el número de casos de cáncer de mama fue parecido. Esto valió para BRCA1 y BRCA2 y para quienes se operaron antes o después de los 45 años.
2. Estrógeno solo: riesgo un poco menor por cada año de uso
Para profesionales de la salud
En el análisis de duración, cada año de estrógeno solo se asoció a HR 0,90 (0,81–0,99) en total y 0,87 (0,77–0,98) en BRCA1; en BRCA2, 0,96 (0,82–1,12), sin significancia. La TH combinada no modificó el riesgo por año (HR 0,95; 0,89–1,01) (Regev-Sadeh et al., JAMA Netw Open 2026). El hallazgo va en la misma dirección que la cohorte de Kotsopoulos et al. con 872 portadoras de BRCA1, en la que la incidencia acumulada a 10 años fue del 12% con estrógeno solo y del 22% con estrógeno más progestágeno (Kotsopoulos et al., JAMA Oncol 2018).
En lenguaje sencillo
En las mujeres que usaron solo estrógeno, cada año de uso se asoció a cerca de un 10% menos de riesgo, y un 13% menos en las que tenían BRCA1. Atención: el estrógeno solo se usa únicamente en quienes ya no tienen útero (histerectomía). Quien tiene útero necesita un progestágeno junto con él, por la seguridad del endometrio.
3. Combinada por 5 años o más en quienes se operaron antes de los 45: una señal a observar
Para profesionales de la salud
En el subgrupo con ooforectomía antes de los 45 años, el uso de TH combinada por ≥ 5 años tuvo HR 2,38 (1,03–5,50) en el análisis univariado y 2,31 (0,99–5,40) después del ajuste, en el límite de la significancia (Regev-Sadeh et al., JAMA Netw Open 2026). En otra cohorte israelí de 306 portadoras, el riesgo mayor con TH apareció en las operadas después de los 45 años (OR 3,43; 1,2–9,8) (Michaelson-Cohen et al., Eur J Cancer 2021); en cambio, Kotsopoulos et al. no observaron este efecto por edad (Kotsopoulos et al., JAMA Oncol 2018). Los datos por edad todavía son inconsistentes.
En lenguaje sencillo
En un grupo más pequeño, de mujeres operadas antes de los 45 años que usaron el reemplazo combinado por 5 años o más, apareció una señal de riesgo mayor. Pero los números quedaron en el límite, sin conclusión firme, y otros estudios muestran resultados diferentes. Es un punto que merece más investigación.
4. DIU hormonal usado antes de la cirugía: asociación con riesgo mayor
Para profesionales de la salud
El uso previo de DIU con levonorgestrel se asoció a HR 1,69 (1,09–2,61) en total y 2,00 (1,18–3,36) en BRCA1; en BRCA2, 1,26 (0,55–2,90), sin significancia. El anticonceptivo oral previo no modificó el riesgo (Regev-Sadeh et al., JAMA Netw Open 2026). En la población general, grandes cohortes también muestran un aumento relativo modesto con el DIU hormonal: HR 1,13 en Suecia (Yi et al., Am J Obstet Gynecol 2024) y HR 1,4 en Dinamarca, con un exceso estimado de 14 casos por cada 10.000 usuarias en hasta 5 años (Mørch et al., JAMA 2024). En datos agrupados de 4 cohortes prospectivas, el uso de anticonceptivos hormonales se asoció a HR 1,29 en BRCA1, sin asociación en BRCA2 (Phillips et al., J Clin Oncol 2025).
En lenguaje sencillo
Las mujeres que habían usado DIU hormonal antes de la cirugía tuvieron más cáncer de mama en el seguimiento, sobre todo las que tenían BRCA1. Es una asociación, no una prueba de que el DIU cause el cáncer, y necesita confirmarse. Nadie debe retirar ni cambiar el DIU por su cuenta: esto se conversa con el médico, sopesando también los beneficios del método.
Por qué el estrógeno solo y el progestágeno pueden comportarse de forma diferente
El estrógeno solo no activa esta vía de la misma forma. Bloquear el RANKL redujo esta proliferación en el laboratorio y en ratones; esto todavía no se ha probado como prevención en mujeres.
Para profesionales de la salud
Los tumores de BRCA1 son predominantemente triple negativos. En tejido mamario normal de portadoras de BRCA1, las progenitoras luminales RANK+ son muy proliferativas, y el bloqueo del RANKL con denosumab redujo la proliferación inducida por progesterona en modelos de laboratorio (Nolan et al., Nat Med 2016); en ratones, inactivar la vía RANK/RANKL retrasó o impidió tumores impulsados por Brca1 (Sigl et al., Cell Res 2016). En la población general, el seguimiento de más de 20 años de los ensayos del WHI mostró menor incidencia de cáncer de mama con estrógeno solo (HR 0,78; 0,65–0,93) y mayor con estrógeno más medroxiprogesterona (HR 1,28; 1,13–1,45) (Chlebowski et al., JAMA 2020). Son datos de plausibilidad biológica y de mujeres sin BRCA; no sustituyen estudios clínicos en portadoras.
En lenguaje sencillo
Una hipótesis que los científicos estudian: el progestágeno (presente en el reemplazo combinado y en el DIU hormonal) enciende un "interruptor" llamado RANKL en la mama, que hace que algunas células se multipliquen más. En las mujeres con BRCA1, estas células parecen más sensibles. El estrógeno solo no enciende ese interruptor de la misma forma. Por ahora, esto se ha visto en el laboratorio y en animales.
Lo que otros estudios ya mostraban
| Estudio | Quiénes participaron | Resultado principal |
|---|---|---|
| Regev-Sadeh et al., 2026 | 919 portadoras de BRCA1 o BRCA2 después de la ooforectomía, Israel | TH sin aumento del riesgo; estrógeno solo HR 0,90 por año (0,87 en BRCA1); DIU hormonal previo HR 1,69 |
| Kotsopoulos et al., 2018 | 872 portadoras de BRCA1 después de la ooforectomía, cohorte internacional | TH alguna vez HR 0,97; a 10 años, 12% de cáncer de mama con estrógeno solo y 22% con combinada |
| Michaelson-Cohen et al., 2021 | 306 portadoras de BRCA1 o BRCA2, Israel | Sin diferencia general (OR 1,4); riesgo mayor con TH en quienes se operaron después de los 45 años (OR 3,43) |
| Marchetti et al., 2018 (metaanálisis) | 3 estudios, 1.100 portadoras | TH sin aumento del riesgo (HR 0,98); tendencia favorable al estrógeno solo, sin significancia |
| WHI, Chlebowski et al., 2020 (ensayo clínico) | 27.347 mujeres posmenopáusicas, sin foco en BRCA | Estrógeno solo HR 0,78; estrógeno + progestágeno HR 1,28 |
Fuentes de la tabla (Regev-Sadeh et al., JAMA Netw Open 2026; Kotsopoulos et al., JAMA Oncol 2018; Michaelson-Cohen et al., Eur J Cancer 2021; Marchetti et al., Crit Rev Oncol Hematol 2018; Chlebowski et al., JAMA 2020).
Limitaciones que pesan en la interpretación
Para profesionales de la salud
- Diseño observacional: hay riesgo de confusión residual incluso con ajuste multivariable.
- Las usuarias de TH eran más jóvenes en la cirugía (43,5 vs. 50,4 años) y tenían menos historia familiar de cáncer de mama (46% vs. 54%), lo que puede influir en los resultados.
- Posible sesgo de tiempo inmortal (mitigado por el modelado dependiente del tiempo), sesgo de memoria y de selección por la exclusión de datos faltantes.
- Sin poder estadístico para comparar vías, dosis y formulaciones; el 90% con variantes fundadoras asquenazíes, lo que limita la generalización (Regev-Sadeh et al., JAMA Netw Open 2026).
En lenguaje sencillo
- El estudio observó, no probó: quienes usaron hormonas pueden ser diferentes de quienes no las usaron en aspectos que no se midieron.
- Las usuarias eran más jóvenes y tenían menos casos en la familia.
- Casi todas tenían un tipo específico de mutación, común en Israel; puede no aplicarse igual a todas las mujeres con BRCA.
- No se pudo comparar comprimido, parche y gel, ni dosis diferentes.
Lo que esto cambia en la práctica
El estudio refuerza, con más datos, lo que revisiones anteriores ya sugerían: la terapia hormonal después de la ooforectomía no parece anular el beneficio de la cirugía en la reducción del riesgo (Gordhandas et al., Gynecol Oncol 2019; Marchetti et al., Crit Rev Oncol Hematol 2018). La guía europea de 2023 considera que puede discutirse para aliviar los síntomas, evaluando límites y riesgos (Sessa et al., Ann Oncol 2023). Los autores destacan además que, como el estrógeno solo sirve únicamente para quien no tiene útero, la idea de asociar o no la histerectomía a la ooforectomía pasa a formar parte de la conversación preoperatoria (Regev-Sadeh et al., JAMA Netw Open 2026).
Preguntas que pueden ayudar en la conversación con el equipo:
- En mi caso, ¿cuáles son los beneficios y los riesgos de la terapia hormonal después de la cirugía?
- ¿Tiene sentido discutir la extirpación del útero al mismo tiempo, pensando en el reemplazo?
- ¿Por cuánto tiempo se consideraría y cómo sería el seguimiento de las mamas?
- ¿El método anticonceptivo que uso hoy es el más adecuado para mí?
En resumen
- En 919 portadoras de BRCA1 o BRCA2 a quienes se les extirparon los ovarios, usar terapia hormonal no se asoció a más cáncer de mama.
- El estrógeno solo se asoció a un riesgo un poco menor por año de uso, sobre todo en BRCA1; se usa únicamente en quienes no tienen útero.
- La combinada por 5 años o más en quienes se operaron antes de los 45 mostró una señal limítrofe, que necesita más estudios.
- El DIU hormonal usado antes de la cirugía se asoció a un riesgo mayor, principalmente en BRCA1.
- Es un estudio observacional: las decisiones siguen siendo individuales y se toman con el equipo que acompaña a cada mujer.
Preguntas frecuentes
¿Una mujer con BRCA puede usar reemplazo hormonal después de que le extirpen los ovarios?
Los estudios disponibles, incluido el de 2026 con 919 portadoras, no mostraron aumento del cáncer de mama con la terapia hormonal después de la cirugía, y la guía europea considera que puede discutirse. La decisión es individual y debe tomarse con el equipo que acompaña a la paciente.
¿El reemplazo hormonal aumenta el cáncer de mama en quien tiene BRCA1?
En el estudio de 2026, no. El estrógeno solo incluso se asoció a un riesgo un poco menor por cada año de uso en BRCA1. La terapia combinada no modificó el riesgo en general. Son datos observacionales, que muestran asociación y no causalidad.
¿Y en quien tiene BRCA2?
En BRCA2, ni el estrógeno solo ni la terapia combinada modificaron el riesgo de cáncer de mama de forma significativa en este estudio.
¿Por qué el estrógeno solo no sirve para todas?
En quien todavía tiene útero, el estrógeno solo aumenta el riesgo de cáncer de endometrio. Por eso se asocia a un progestágeno. El estrógeno solo lo usa únicamente quien ya se extirpó el útero.
¿Quien tiene BRCA debe retirarse el DIU hormonal?
No por su cuenta. El estudio mostró una asociación entre el uso previo de DIU con levonorgestrel y más cáncer de mama, sobre todo en BRCA1, pero no prueba causalidad. La elección del método debe revisarse con el médico, sopesando beneficios y riesgos.
¿A qué edad se recomienda extirpar los ovarios en quien tiene BRCA?
La guía europea (ESMO, 2023) indica la cirugía después de completar la paridad, alrededor de los 35 a 40 años en BRCA1 y de los 40 a 45 años en BRCA2. El momento exacto se decide caso por caso.
Referencias
- Regev-Sadeh S, Michaelson-Cohen R, Madorksy-Feldman D, et al. Hormone Therapy After Oophorectomy and Breast Cancer Risk in Women With BRCA Pathogenic Variant. JAMA Netw Open. 2026;9(4):e265648. doi:10.1001/jamanetworkopen.2026.5648
- Kotsopoulos J, Gronwald J, Karlan BY, et al. Hormone Replacement Therapy After Oophorectomy and Breast Cancer Risk Among BRCA1 Mutation Carriers. JAMA Oncol. 2018;4(8):1059-1065. doi:10.1001/jamaoncol.2018.0211
- Marchetti C, De Felice F, Boccia S, et al. Hormone replacement therapy after prophylactic risk-reducing salpingo-oophorectomy and breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: A meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;132:111-115. doi:10.1016/j.critrevonc.2018.09.018
- Michaelson-Cohen R, Gabizon-Peretz S, Armon S, et al. Breast cancer risk and hormone replacement therapy among BRCA carriers after risk-reducing salpingo-oophorectomy. Eur J Cancer. 2021;148:95-102. doi:10.1016/j.ejca.2021.02.007
- Gordhandas S, Norquist BM, Pennington KP, et al. Hormone replacement therapy after risk reducing salpingo-oophorectomy in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations; a systematic review of risks and benefits. Gynecol Oncol. 2019;153(1):192-200. doi:10.1016/j.ygyno.2018.12.014
- Chlebowski RT, Anderson GL, Aragaki AK, et al. Association of Menopausal Hormone Therapy With Breast Cancer Incidence and Mortality During Long-term Follow-up of the Women’s Health Initiative Randomized Clinical Trials. JAMA. 2020;324(4):369-380. doi:10.1001/jama.2020.9482
- Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA. 2017;317(23):2402-2416. doi:10.1001/jama.2017.7112
- Finch AP, Lubinski J, Møller P, et al. Impact of Oophorectomy on Cancer Incidence and Mortality in Women With a BRCA1 or BRCA2 Mutation. J Clin Oncol. 2014;32(15):1547-1553. doi:10.1200/JCO.2013.53.2820
- Kotsopoulos J, Gronwald J, Huzarski T, et al. Bilateral Oophorectomy and All-Cause Mortality in Women With BRCA1 and BRCA2 Sequence Variations. JAMA Oncol. 2024;10(4):484-492. doi:10.1001/jamaoncol.2023.6937
- Rebbeck TR, Kauff ND, Domchek SM. Meta-analysis of Risk Reduction Estimates Associated With Risk-Reducing Salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 Mutation Carriers. J Natl Cancer Inst. 2009;101(2):80-87. doi:10.1093/jnci/djn442
- Sessa C, Balmaña J, Bober SL, et al. Risk reduction and screening of cancer in hereditary breast-ovarian cancer syndromes: ESMO Clinical Practice Guideline. Ann Oncol. 2023;34(1):33-47. doi:10.1016/j.annonc.2022.10.004
- Rocca WA, Grossardt BR, de Andrade M, et al. Survival patterns after oophorectomy in premenopausal women: a population-based cohort study. Lancet Oncol. 2006;7(10):821-828. doi:10.1016/S1470-2045(06)70869-5
- The 2022 Hormone Therapy Position Statement of The North American Menopause Society Advisory Panel. The 2022 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2022;29(7):767-794. doi:10.1097/GME.0000000000002028
- Phillips KA, Kotsopoulos J, Domchek SM, et al. Hormonal Contraception and Breast Cancer Risk for Carriers of Germline Mutations in BRCA1 and BRCA2. J Clin Oncol. 2025;43(4):422-431. doi:10.1200/JCO.24.00176
- Yi H, Zhang N, Huang J, et al. Association of levonorgestrel-releasing intrauterine device with gynecologic and breast cancers: a national cohort study in Sweden. Am J Obstet Gynecol. 2024;231(4):450.e1-450.e12. doi:10.1016/j.ajog.2024.05.011
- Mørch LS, Meaidi A, Corn G, et al. Breast Cancer in Users of Levonorgestrel-Releasing Intrauterine Systems. JAMA. 2024;332(18):1578-1580. doi:10.1001/jama.2024.18575
- Nolan E, Vaillant F, Branstetter D, et al. RANK ligand as a potential target for breast cancer prevention in BRCA1-mutation carriers. Nat Med. 2016;22(8):933-939. doi:10.1038/nm.4118
- Sigl V, Owusu-Boaitey K, Joshi PA, et al. RANKL/RANK control Brca1 mutation-driven mammary tumors. Cell Res. 2016;26(7):761-774. doi:10.1038/cr.2016.69
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